La riduzione dei livelli di colesterolo LDL riduce il rischio di eventi cardiovascolari sia in prevenzione primaria che secondaria. Purtroppo i target di trattamento (specie quello che prevede LDL inferiore a 55 mg per decilitro) non vengono raggiunti nella maggior parte dei pazienti nonostante il trattamento con statine ed è quindi in genere necessaria una terapia di combinazione con ezetimibe, acido bempedoico o inibitori della proproteina convertasi subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9). Una nuova possibile arma terapeutica è stata testata nello studio BROADWAY (The Randomized Study to Evaluate the Effect of Obicetrapib on Top of Maximum Tolerated Lipid-Modifying Therapies), recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine (1), che ha valutato l’effetto dell’obicetrapib, un inibitore altamente selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP).

La storia degli inibitori della CETP, nati inizialmente per aumentare i livelli di HDL, è in realtà abbastanza lunga. Il primo di essi ad essere testato in studi clinici di grandi dimensioni (2), il torcetrapib, è stato abbandonato perchè associato a un aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Il successivo sviluppo di dalcetrapib, un modesto inibitore della CETP che non riduce i livelli di colesterolo LDL, e di evacetrapib, un agente più potente con però una durata di trattamento relativamente breve, è stato invece interrotto perché le due molecole non hanno mostrato alcun effetto sugli esiti cardiovascolari. La somministrazione di anacetrapib, un inibitore della CETP più potente, per una durata mediana di 4,1 anni ha invece prodotto un tasso di eventi coronarici maggiori inferiore del 9% rispetto al placebo (3) e tale riduzione del rischio cardiovascolare è stata attribuita alla riduzione dei livelli di colesterolo non HDL. Sulla scia di quest’ultimo risultato è stata avviata la sperimentazione dell’ultimo nato della classe, appunto l’obicetrapib.

Nel BROADWAY sono stati arruolati pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (malattia coronarica, cerebrovascolare o malattia arteriosa periferica) o ipercolesterolemia familiare eterozigote, in trattamento con le dosi massime tollerate di statine, con o senza ezetimibe, acido bempedoico o inibitori PCSK9. Sono stati esclusi pazienti con un evento cardiovascolare nei 3 mesi precedenti, insufficienza cardiaca NTHA III o IV, ipertensione grave non controllata, ipercolesterolemia familiare omozigote, diabete non controllato, malattia epatica attiva o anamnesi positiva per cancro. 2530 soggetti sono stati randomizzati, con un rapporto 2:1, a ricevere per 365 giorni obicetrapib orale alla dose di 10 mg una volta al giorno (1686 pazienti) o placebo (844 pazienti). L’endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale rispetto al basale del colesterolo LDL al giorno 84 nel gruppo obicetrapib rispetto al gruppo placebo. Gli endpoint secondari includevano la variazione percentuale rispetto al basale dei livelli di colesterolo LDL ai giorni 30, 180, 270 e 365; dei livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, colesterolo totale e trigliceridi ai giorni 84, 180 e 365 e dei livelli di lipoproteina(a) e apolipoproteina A1 al giorno 84.

L’età media dei pazienti era di 65 anni, il 34% erano donne e l’indice di massa corporea medio era di 29. Il 38% dei soggetti era affetto da diabete, l’89% da malattia cardiovascolare aterosclerotica e il 17% da ipercolesterolemia familiare eterozigote. Il 91% era in terapia con statine (70% ad alta intensità), il 27% riceveva ezetimibe e il 4% riceveva inibitori della PCSK9. Il livello medio di colesterolo LDL all’inizio era di 98 mg per decilitro (2,54 mmol per litro), il livello di colesterolo HDL era di 49 mg per decilitro (1,27 mmol per litro) e i livelli di trigliceridi e lipoproteine(a) erano rispettivamente di 124 mg per decilitro (1,40 mmol per litro) e 39 nmol per litro.

L’aggiunta di obicetrapib alla terapia ipolipemizzante di base ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 29,9% al giorno 84, contro un aumento del 2,7% col placebo. La somministrazione di obicetrapib ha inoltre determinato differenze tra i gruppi nella variazione dal basale al giorno 84 nei livelli di apolipoproteina B (-18,9%), colesterolo non HDL (-29,4%), trigliceridi (-7,8%), colesterolo HDL (136,3%) e apolipoproteina A1 (43,2%).

Relativamente alla sicurezza il numero di effetti avversi nel gruppo obicetrapib è apparso simile a quello del gruppo placebo. Un evento avverso si è infatti verificato nel 59,7% dei pazienti del gruppo obicetrapib e nel 60,8% di quelli del gruppo placebo. In particolare anomalie degli enzimi epatici si sono verificate nello 0,6% dei pazienti del gruppo obicetrapib e nello 0,9% di quelli del gruppo placebo; alterazioni degli enzimi muscolari si sono verificate rispettivamente nello 0,3% e nello 0,4% dei pazienti. Un diabete di nuova insorgenza o un peggioramento del controllo glicemico si sono verificati nel 35,1% dei pazienti del gruppo obicetrapib e nel 40,0% del gruppo placebo. Un peggioramento della funzionalità renale, infine, si è verificato rispettivamente nel 6,8% e nell’8,3%.

Nello studio, inoltre, si sono verificati meno eventi cardiovascolari (decesso per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale, ictus o rivascolarizzazione coronarica), nei pazienti trattati con obicetrapib (4,2%) rispetto a quelli trattati con placebo (5,2%) (hazard ratio, 0,79; IC al 95%, da 0,54 a 1,15). Il BROADWAY non era però dimensionato per valutare questo effetto e pertanto è necessario attendere il risultato di altre sperimentazioni, già in corso, specificatamente mirate a determinare gli esiti cardiovascolari della molecola.

Lo studio, in conclusione, ha dimostrato che, tra i pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o ipercolesterolemia familiare eterozigote, sottoposti a terapia ipolipemizzante alle dosi massime tollerate ma con livelli di LDL non a target, obicetrapib determina un’ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo LDL del 30%. Sebbene siano necessari ulteriori studi clinici per determinare se tale riduzione si traduca in una prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica, gli attuali risultati suggeriscono che obicetrapib può essere un ulteriore arma da utilizzare nei pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

Bibliografia:

1. Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M et al. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2025;393:51-61
2. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357:2109-22
3. The HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017;377:1217-27